In dit verhaal zijn vijf vrijbuiters op weg naar de ‘Titty Twister’ bar, waar ze een afspraak hebben met Seth en Richie Gecko (in de eerste film gespeeld door George Clooney en Quentin Tarantino). Zij zijn in het bezit van plattegronden van een grote Mexicaanse bank die de groep van plan is te beroven. Seth wordt echter tijdens een wilde achtervolging door de politie neergeschoten en Richie blijkt plots een bloeddorstige vampier te zijn en maakt één van de leden van de bende tot zijn slachtoffer.
Het wordt pas echt chaos als ook alle klanten en werknemers van de beruchte bar veranderen in de angstaanjagende wezens. De overgebleven leden van de groep redden het vege lijf en ontsnappen naar een nabij gelegen hotel. Aldaar blijkt dat FBI agent Stanley Chase de criminelen al langer observeerde. Samen met de leider van de bende, Buck, vechten ze de ultieme strijd om te overleven, tot de laatste druppel bloed…..
