Machete (Danny Trejo) is een losgeslagen voormalige “Mexican Federale” die handig is met kapmessen. Nu zoekt hij werk in Amerika nadat hij gebruikt is door de Mexicaanse drugslord Torrez (Steven Seagal). Machete twijfelt dan ook niet lang over een klus om de corrupte senator McLaughlin (Robert De Niro) om te leggen. Maar als blijkt dat hij weer in een val is getrapt moet hij opnieuw op de vlucht.
Tot hij bedenkt dat het genoeg geweest is en hulp inroept om een genadeloze wraakactie op te zetten. Die krijgt hij van een stel outlaws, waaronder de bikkelharde Luz (Michelle Rodriguez), de brave douanebeambte Sartana (Jessica Alba), de gewapende priester Benito del Toro (Cheech Marin) en zelfs April (Lindsey Lohan), de dochter van zijn grote vijand…
Ils ont cru qu’il était un simple ouvrier, un bouc émissaire idéal pour porter le chapeau d’un assassinat politique. Ils ignoraient qu’il s’agissait de Machete, un ancien agent fédéral hors pair, une légende…
Laissé pour mort après son affrontement avec le puissant baron de la drogue mexicain Torrez, Machete s’est réfugié au Texas, où il cherche à oublier son passé. L’assassinat d’un sénateur et un coup monté font de lui l’homme le plus recherché du pays. Cette fois, Machete est bien décidé à se laver de ces accusations et à dénoncer une corruption rampante et tentaculaire.
Mais il va trouver sur sa route Booth, un homme d’affaires prêt à tout entouré d’innombrables tueurs à sa solde ; Von, à la tête de sa petite armée personnelle, et Sartana, une employée des services d’immigration prise entre le respect de la loi et son désir de faire ce qui est juste. Pour l’aider, Machete va faire appel à Luz, la belle au cœur de révolutionnaire, et au Padre, un prêtre aussi doué pour les bénédictions que dans le maniement des armes à feu. Se frayant un chemin à coups de rafales, de sang et de cœurs brisés, Machete cherche à la fois la vengeance et la rédemption…
