Gebaseerd op de debuutroman van Hunter S. Thompson, vertelt The Rum Diary het steeds meer losgeslagen verhaal van de rondreizende journalist Paul Kemp (Johnny Depp). Kemp is moe van het lawaai en de waanzin van New York en reist naar het ongerepte eiland Puerto Rico om te schrijven voor een plaatselijke krant, The San Juan Star, gerund door de onderdrukte redacteur Lotterman (Richard Jenkins). .
Paul neemt het van rum doordrenkte leven op het eiland over en raakt al snel geobsedeerd door Chenault (Amber Heard), de uiterst aantrekkelijke in Connecticut geboren verloofde van Sanderson (Aaron Eckhart). Sanderson, een zakenman die betrokken is bij duistere vastgoed-ontwikkelingsovereenkomsten. Wanneer Kemp door Sanderson wordt gerekruteerd om positief te schrijven over zijn nieuwste onsmakelijke plan, wordt de journalist voor de keuze gesteld: zijn woorden gebruiken voor het financiële voordeel van de corrupte zakenlieden, of ze gebruiken om de klootzakken neer te halen.
